По данным ВОЗ, примерно у каждого пятого человека в течение жизни развивается какое-либо онкологическое заболевание. Но с ростом заболеваемости увеличивается и число исследований для поиска эффективных и безопасных методов лечения.
Одним из самых распространенных онкозаболеваний остается рак молочной железы. И сегодня в России проводится исследование нового препарата для борьбы с ним – в терапии ученые предлагают использовать вирус. Это первое в нашей стране клиническое исследование препарата на основе живого онколитического вируса, которое получило официальное одобрение Минздрава России.
Как проходят испытания и почему онколитические вирусы могут стать новой главой в истории лечения рака, рассказал заведующий лабораторией биотехнологии Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, доктор биологических наук Владимир Рихтер.
– Владимир Александрович, расскажите, что такое онколитические вирусы?
– Онколитические вирусы – это вирусы, которые убивают клетки раковой опухоли. Есть веские основания полагать, что любой вирус является в той или иной степени онколитическим. Дело в том, что вирусы – это форма жизни, которая для своего воспроизводства и жизнедеятельности не имеет собственного аппарата – она может жить и размножаться только с помощью клеточного аппарата клетки-хозяина.
Раковые клетки для вируса очень привлекательны. В них повышенный уровень метаболизма по сравнению с нормальными клетками – это наиболее удобная среда для воспроизводства вирусов. Поэтому любой вирус в раковой клетке должен чувствовать себя намного комфортнее, чем в здоровой клетке. И зачастую вирус, размножаясь в пораженной клетке, убивает ее. В этом и состоит принцип онколитического действия вируса.
– Когда впервые заговорили об онколитической активности вирусов?
– Первое подтверждение того, что вирус обладает онколитической активностью было получено более 100 лет назад. Примерно в то время были зафиксированы случаи, когда больные каким-либо видом рака заболевали, например, гриппом, и после этого у них магическим образом исчезала или уменьшалась опухоль. И сообщения о таких наблюдениях появлялись регулярно на протяжении XX века.
– Почему, несмотря на это, они не были введены в широкую практику?
– Попытки использования вирусов для терапии онкозаболеваний были, и это направление изучалось, но все происходило всплесками – то интерес становился более выраженным, то, напротив, падал. В широкую практику онколитические вирусы так и не вошли, потому что их свойства и эффекты до сих пор не до конца изучены. Однако есть несколько уникальных примеров одобренных препаратов на их основе, которые уже применяют для лечения рака – так называемой виротерапии.
– Какие препараты для виротерапии уже получили регистрацию?
– На сегодняшний день полную регистрацию, подтвержденную мировым научным сообществом, имеет всего один препарат – это Imlygic американской фирмы Amgen или как его у нас называют – Имлигик. Это препарат на основе вируса простого герпеса.
Есть также препараты, которые имеют местную регистрацию – на территории конкретной страны. Например, это Oncorine на основе аденовирусов пятого типа, зарегистрированный в Китае, латвийский препарат Rigvir, который был разработан еще в Советском Союзе в 1960-х годах. Но сейчас его регистрация приостановлена – скорее всего, по экономическим причинам, – но разработчики работают над ее возобновлением.
Около двух лет назад получил локальную регистрацию японский препарат Delytact, созданный также на основе вируса простого герпеса. Он был зарегистрирован для терапии опухоли головного мозга.
И это очень важное событие, потому что опухоли головного мозга – например, глиомы – очень агрессивны и не поддаются лечению теми способами, которые сейчас существуют. Поэтому многие ученые возлагают очень большие надежды на онколитические вирусы, разработанные для терапии более сложных видов рака.
– Вы разрабатываете подобный препарат в России – на основе штамма VV-GMCSF-Lact. В чем его особенность?
– Мы создали онколитический вирус для борьбы с раком молочной железы. Наш препарат разработан на основе вируса осповакцины. И, как мы говорим, его безопасность доказана столетней историей применения. То есть человечество уже более ста лет использовало вирус осповакцины массово – для иммунизации населения в борьбе с вирусом оспы. А если говорить про первые прививки, то они были сделаны еще в XVIII веке. И практически 100% населения получали прививку от оспы, особенно в нашей стране, где в советские годы такая прививка стала обязательной. Об этом напоминает отметина на предплечье.
Но мы сделали наш вирус еще более безопасным. Мы удалили из него ген вирусного ростового фактора и ген вирусной тимидинкиназы. Благодаря этому повысилась его онкоселективность – то есть вирус стал лучше «выбирать» мишень. Теперь он не способен жить в здоровых клетках, но может отлично развиваться в раковых тканях.
На место удаленных генов мы «вставили» два других – один, который продуцирует так называемый ГМ-КСФ, повышающий местный иммунный ответ и ген, благодаря которому вирус начинает производить лактаптин – белок-убийцу, как его еще называют.
– Что такое белок-убийца?
– Это белок, который токсичен для раковых клеток. И онколитический вирус, в геном которого «вшита» способность воспроизводить такой белок, может атаковать раковую клетку изнутри. Попадая в нее, он начинает размножаться и вырабатывает этот белок. А тот, в свою очередь, влияет на клеточный аппарат раковой клетки, убивая ее.
Лактаптин мы в свое время открыли в нашей лаборатории и доказали его противоопухолевую эффективность. Вживление в вирус гена, отвечающего за его воспроизводство, позволило нам существенно увеличить противоопухолевый потенциал вируса. В этом его главное преимущество, если сравнивать с другими вирусами, которые сейчас разрабатываются для терапии онкологических заболеваний.
– Сколько времени уходит на то, чтобы ввести препарат в клиническую практику?
– На разработку препарата обычно уходит около десяти лет, если брать промежуток от его создания до введения в клиническую практику. Это связано с тем, что после разработки и испытаний на молекулах, нужно провести доклинические исследования препарата – показать его эффективность и безопасность на животных. Потом наступает первая фаза клинических испытаний, потом вторая, третья. И нужно понимать, что между фазами дополнительное время уходит еще на то, чтобы доказать научному сообществу, что проект действительно имеет право на существование.
– На какой стадии сейчас находится Ваше исследование?
– Сейчас наш препарат находится на первой фазе клинических испытаний – мы доказываем его безопасность. После окончания этой фазы мы сразу перейдем ко второй. Кстати, для востребованных препаратов сейчас существует так называемая ускоренная регистрация, которая проходит уже в ходе второй и третьей фазы клинических испытаний. И, поскольку наш препарат значимый и инновационный, есть шанс, что у нас тоже получится воспользоваться этой возможностью.
Первая фаза нашего исследования состоит из двух частей. Сначала мы проводили однократное введение препарата пациентам с повышением дозы – то есть разным пациентам вводили разное его количество. А сейчас рассматриваем, как реагирует организм пациенток при многократном введении препарата.
В исследовании уже приняли участие более 30 человек на разных площадках – в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург), Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина (г. Москва), ООО «Онкологический научный центр» (г. Санкт-Петербург), Городском клиническом онкологическом диспансере Минздрава России в Санкт-Петербурге.
– Как отбирались пациентки для вашего исследования?
– Важно понимать, что исследования безопасности противоопухолевых препаратов отличаются от испытаний других лекарственных средств. Для вторых обычно отбирают здоровых добровольцев. Но в нашем случае в исследование включены пациенты, которые находятся в терминальной стадии заболевания.
И у нас довольно жёсткие критерии включения в исследование, не включения, а также исключения – то есть случаи, когда мы перестаем вводить препарат. В нашем исследовании участвуют только те пациенты, которым побороть болезнь не помогают никакие существующие методы лечения.
– Как они себя чувствуют после введения вашего лекарства?
– Результатов второго этапа у нас пока нет – они хранятся в закрытых медицинских базах данных до завершения исследования. Но могу отметить, что на первом этапе, при однократном введении, у нас было по крайней мере три пациентки, которые получили стабилизацию процесса.
– Получается, ваш препарат может быть эффективен даже на поздних стадиях рака?
– Поговорим об этом после клинических испытаний – пока выводы делать рано. Но могу сказать, что на мышах мы наблюдаем эффект, когда препарат борется и с метастазами: попадая в опухоль, он поражает раковые клетки, начинает в них размножаться и разрушает их. В то же время он инфильтруется в кровеносное русло, с кровью разносится по организму, находит метастазы и разрушает их точно так же, как и основной узел.
То есть сначала мы пронаблюдали эффект на клетках, затем на животных и только теперь перешли на человека. Но, как сказал один замечательный ученый, мышь – это не волосатая бактерия, а человек – это не большая мышь. Поэтому эффекты могут отличаться для разных организмов.
– А какие побочные эффекты препарата удалось обнаружить?
– При применении нашего препарата мы не обнаружили ни одного серьезного нежелательного явления. Единственное – практически у всех пациенток наблюдали гипертермию, то есть повышение температуры после введения препарата, иногда довольно серьезное. Но это нормально, так как живой вирус попадает в организм, и тот начинает защищаться. Как правило, уже в течение нескольких часов температура приходила в норму. В некоторых случаях организму требовалось больше времени, чтобы восстановиться – до двух суток.
Иногда на коже в области введения препарата появлялись высыпания, но они, как и гипертермия, проходили довольно быстро и сами собой – без дополнительной терапии. И, наконец, никакого воздействия на другие органы пациента при использовании нашего препарата врачи также не зафиксировали.
– Все ли онколитические вирусы безопасны?
– Конечно же нет, многие вирусы вызывают серьезные заболевания человека. Некоторые из них являются смертельно опасными. Такие вирусы вряд ли могут рассматриваться в качестве противоопухолевых препаратов.
– Какие виды опухолей можно лечить таким более «мягким» методом?
– Онколитические вирусы могут быть эффективны против очень широкого спектра онкозаболеваний – на мой взгляд, эффективность каждого подобного препарата нужно проверять на целом ряде опухолей. Заранее трудно предсказать, на какие он будет действовать, а на какие нет.
– Что думает научное сообщество о виротерапии для лечения рака?
– Виротерапия – это один из трендов развития современной медицины. Если мы посмотрим базу портала ClinicalTrials.gov, где регистрируются основные клинические исследования, мы увидим, что на сегодняшний день в мире проводится около двухсот исследований, связанных с онколитическими вирусами.
Также каждый год проходят научные конференции, в научных журналах освещается этот вопрос – каждый год публикуются сотни работ, где описываются попытки разработать препараты на основе онколитических вирусов.
– Научное сообщество верит в будущее онколитических вирусов. А, как вы считаете, какое будущее у вашей разработки?
– Надеюсь, уже к сентябрю мы закончим первую фазу клинических испытаний. И, так как основной задачей этой фазы является исследование безопасности и переносимости препарата, я уверен на 100%, что испытания пройдут успешно. Как я ранее говорил, столетнее применение вируса является гарантом этого.
Но будущее препарата будет определяться на второй и третьей фазе клинических испытаний, где необходимо будет уже подтвердить эффективность. Да, он безопасен, но будет ли он лечить? Это выяснится уже потом.
Скажу одно – так как наш препарат может быть использован для лечения разных видов опухолей, нам бы хотелось испытать его эффективность в борьбе с глиомой. Поэтому мы планируем сразу после окончания первой фазы испытаний нашего препарата войти в испытание первой и второй фазы для исследования его эффективности при терапии глиомы.
– Какую роль ваш препарат играет в развитии российской медицины?
– Это первый противоопухолевый препарат, созданный на основе генно-модифицированного онколитического вируса, который получил официальное разрешение на клинические исследования в Российской Федерации. Было непросто убедить регуляторные органы в необходимости подобных исследований, но это важный шаг для нашей науки – теперь другим ученым, которые работают с онколитическими вирусами, будет проще продвигать свои идеи.
И чем больше исследований, тем больше вероятность того, что какое-то лекарство будет эффективно и дойдет до конца. И пусть это окажется даже не наш препарат, а другой. Сегодня важно лишь то, что подобное лекарственное средство может войти в клиническую практику, будет исцелять больных, спасать жизни и дарить надежду.
Полина Казакова
