Вместо антибиотиков: когда фаговая терапия войдет в клиническую практику

«Антибиотики больше не помогают» — эту фразу все чаще можно услышать от врачей и ученых. Мы уже рассказывали о бактериофагах (или просто фагах) — вирусах, которые точечно уничтожают бактерии. Именно они могут стать основой для лекарств нового поколения и помочь в борьбе с антимикробной резистентностью. Однако чтобы создать такой препарат, необходимо досконально понимать, что происходит между вирусом и бактерией на молекулярном уровне. За исследования в этой области в 2026 году премию Президента в сфере науки и инноваций для молодых ученых получил руководитель Лаборатории анализа метагеномов Сколтеха Артем Исаев. Биолог рассказал порталу Наука.рф, как выглядит противостояние вирусов и бактерий, и когда фаговая терапия войдет в массовую клиническую практику.

В одном литре воды — миллиарды фагов

Бактериофаги в переводе с греческого дословно означают «пожиратели бактерий». Эти вирусы весьма разнообразны. Они играют важную роль в поддержании баланса экосистемы, контролируя численность микроорганизмов: как в окружающей среде, в том числе в почве и водоемах, так и в живых организмах. Например, в желудочно-кишечном тракте человека обитает около десяти миллиардов фагов.

Такие вирусы способны прицельно атаковать бактериальные клетки. Причем не отдельный вид, а конкретный штамм с определенными свойствами. Поэтому не удивительно, что за последние годы эти микроорганизмы все чаще рассматривают в качестве альтернативы антибиотикам.

«Наука совсем недавно поняла, что вирусы в нашем организме — это часть здоровой микрофлоры. Дисбаланс в их составе тоже может приводить к заболеваниям», — рассказывает руководитель Лаборатории анализа метагеномов Центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха Артем Исаев.

Хотя вирусы считаются наиболее распространенными и хорошо изученными биологическими объектами, их разнообразие настолько велико, что глобально ученые не до конца понимают механизмы их работы. В одном литре морской воды содержатся миллиарды бактериофагов, различающихся по генетическому составу. Научиться работать хотя бы с несколькими из них в лаборатории — большая удача, говорит специалист.

«Мы хорошо знаем о так называемых „модельных“ фагах, которых давно изучают в лабораториях. Но геномы видов, существующих в природе, могут почти полностью состоять из неизвестных генов. Мы также очень мало знаем о белках, которые могут использовать такие фаги. Можно сделать предсказание функции по определенным особенностям их структуры, но точно определить, какую функцию они выполняют, невозможно. Фаги — это настоящая темная материя», — утверждает ученый.

При этом вирусы научились эффективно распространять свой генетический материал между клетками хозяев. В науке такие структуры называют мобильными генетическими элементами*.

Молекулярная дуэль

Это далеко не единственное свойство, которое вирусы используют против бактерий. На протяжении своей эволюционной истории эти микроорганизмы находятся в постоянном противостоянии: бактерии придумывают новые иммунные системы, а вирусы — антииммунные белки. Понять, как работают эти механизмы — одна из ключевых задач современной науки.

Научная группа под руководством Артема Исаева занимается исследованием этой «гонки вооружений». Недавно ученым удалось разобраться, как на молекулярном уровне работают основные системы защиты, которые бактерии применяют против вирусов — BREX (англ. Bacteriophage Exclusion) и PARIS (англ. Phage Anti-Restriction-Induced System).

«Чтобы объяснить, как они устроены, можно представить бактериальный иммунитет как замок, в который пытается прорваться вирус. Сначала иммунная система, как часовой на посту, проверяет „паспорт“: сканирует геном „пришельца“ на наличие специальной последовательности, либо химической метки. Если у вируса такой метки нет, бактерия его уничтожает. Так работает первая линия обороны, система BREX, а также системы рестрикции-модификации и CRISPR-Cas», — объясняет специалист.

Но некоторые вирусы научились обходить этот барьер. Они используют специальные ДНК-мимикрирующие белки как поддельный документ, чтобы проникнуть в клетку. На этот случай у бактерий есть ответ — защитная система PARIS. Она работает как служба внутреннего контроля, которая ищет шпионов (например, белки, которые начал производить вирус внутри клетки). Если иммунной системе удалось найти вирус, она запускает уничтожение зараженной клетки, чтобы спасти соседние и сохранить популяцию.

«Самое интересное — мы выяснили, что такую систему вирусы тоже научились обходить. Для этого они кодируют собственные молекулы тРНК*. Пока бактерия пытается остановить вирус, разрушая свою тРНК и нарушая процесс синтеза белка, враг синтезирует новые молекулы тРНК. В результате вирус спасает бактериальную клетку от самоуничтожения, чтобы позже разрушить ее самому», — делится Артем Исаев.

Эксперт отметил, что этот феномен обнаружили еще в 1960-е годы. Но тогда ученые не понимали, зачем вирусам нужны молекулы тРНК. Исследования ученых Сколтеха показали: вирусы используют их как антиммунный инструмент против бактерий.

Трудности разработки

Результаты биологов, недавно опубликованные в ведущем научном журнале Nature, в будущем могут стать основной для создания препаратов — более эффективных, чем антибиотики.

«Мы бы хотели, чтобы вирусы, необходимые для фаговой терапии, могли обходить иммунные системы бактерий. В случае с системой BREX мы нашли особый белок, который можно для этого использовать. А также выяснили, как вирусы обходят систему защиты PARIS», — подчеркивает автор проекта.

Однако, по его словам, говорить о полной замене антибиотиков пока рано. Одна из причин: бактериофаги слишком избирательны. Антибиотики действуют против широкого спектра бактерий, вирусы — против одного штамма. Это значит, что для создания препарата нужно точно знать бактерию, вызывающую заболевание у пациента, отсеквенировать ее геном и установить наличие иммунных систем, чтобы подобрать правильного фага. Такой подход относится к области персонализированной медицины и требует серьезных экономических затрат.

«Вторая проблема — иммунная система человека хорошо запоминает вирусы. Поэтому препарат на основе бактериофага при повторном использовании, скорее всего, будет уже не так эффективен», — объясняет Артем Исаев.

Еще одна трудность связана с регуляторными процедурами. Поскольку состав такого лекарственного препарата нужно постоянно менять, на все процессы — от диагностики и клинических испытаний до внедрения новых лекарств — уйдет много времени и ресурсов.

«Чтобы решить этот вопрос, необходимы изменения в законодательстве о регистрации лекарственных препаратов. В некоторых странах разрешили фаговую терапию по упрощенной схеме: специалисты могут согласовывать состав препарата без новых клинических испытаний. Такую практику возможно было бы внедрить и у нас», — замечает эксперт.

Осознанный подход

Сегодня в аптеках уже можно найти фаговые коктейли — препараты, сочетающие разные группы вирусов, специфичных к определенным бактериям. Но такие средства могут подойти далеко не всем пациентам, считает эксперт.

«В нашей стране фаговая терапия применяется с советских времен, но, к сожалению, не учитывает значительный научный прогресс последних десятилетий. Фаговые препараты могут быть составлены без понимания того, какие вирусы в них входят. Следовательно, они могут не дать нужного эффекта у конкретного пациента», — поясняет ученый.

Есть ли будущее у фаговой терапии? Несмотря на вышеперечисленные сложности, перспективы у этого метода лечения есть. Для развития таких технологий важно решить ряд задач. Одна из них — внедрить рациональный подход к дизайну фаговых коктейлей. Например, формировать специальные биобанки с вирусами, нацеленными на наиболее распространенные варианты патогенных бактерий. И подбирать фагов так, чтобы они не позволяли бактериям приобрести защитные мутации.

«Необходимо проводить медицинский мониторинг на уровне секвенирования полных геномов и выяснить, какие штаммы бактерий чаще всего вызывают заболевания в регионе или в конкретной больнице. Какие у них есть иммунные системы и защитные капсулы. Таким образом можно подобрать смесь фагов, которая будет работать на бОльшую часть пациентов. Даже если бактерия мутирует или появится новый патоген, бояться не стоит. Сила фаговой терапии в том, что для любой бактерии найдется фаг, способный ее уничтожить», — комментирует Артем Исаев.

От гена к библиотекам

В настоящее время команда ученого продолжает работу на базе Лаборатории анализа метагеномов Сколтеха. В этом году специалисты планируют совместный проект с Научно-практическим центром лабораторных исследований Департамента здравоохранения города Москвы. Биологи займутся поиском фагов против бактериальных инфекций для столичных больниц. Эксперт надеется, что в будущем подобные проекты удастся масштабировать.

«Возможности современной биологии впечатляют. Еще 30 лет назад клонирование одного гена могло быть чьей-то многолетней аспирантской работой. Сегодня, чтобы оставаться на острие науки, нужно работать с библиотеками, состоящими из тысяч генов. При таком подходе у нас в пробирке будет вся темная материя вирусных геномов, из которой мы сможем извлекать яркие „звезды“», — признается ученый.

Антибиотики не исчезнут завтра. Но они уже не гарантируют выздоровление из-за глобальной антибиотикорезистентности — устойчивости инфекций к лекарствам. В этом плане фаговая терапия может стать достойным ответом в борьбе с мутирующими патогенами. Именно такой путь — через фундаментальные исследования и понимание природы вирусов и бактерий — позволит выйти перспективным разработкам со страниц научных журналов в реальный мир.

Анна Шиховец