Восстановить по клеткам: что такое регенеративная медицина и как создают искусственные органы

Недавно в Сеченовском Университете доказали возможность выращивания клеток в космосе. Ожидается, что в будущем подобные технологии позволят восстанавливать организм космонавтов после травм при долгих межпланетных перелетах. Такие исследования относятся к сфере регенеративной медицины — перспективному направлению на стыке биологии, медицины и инженерии. Специалисты в этой области пытаются создать условия, в которых будут восстанавливаться поврежденные ткани и органы.

В чем особенности этих исследований? С какими трудностями сталкиваются ученые? И при чем здесь эволюция? Об этом мы поговорили со специалистом в сфере регенеративной медицины, доктором медицинских наук, заведующим лабораторией роста и развития НИИ морфологии человека Российского научного центра хирургии имени академика Б. В. Петровского Андреем Ельчаниновым.

 — Что такое регенеративная медицина? Насколько это молодое направление?

 — Строго говоря, практически любой метод лечения, который есть у врачей в арсенале, подразумевает регенерацию. Мы не только боремся с причиной заболевания, но и помогаем человеку быстрее восстановиться. Та же гипсовая повязка — своего рода инструмент для регенерации.

Исследования в этой области велись примерно с конца XVIII века. Ученые заметили, что некоторые животные обладают хорошими способностями к регенерации, и решили выяснить, как запустить подобные механизмы у человека. Но тут все оказалось сложнее.

На самом деле такие подходы с медицинской точки зрения бывают довольно обычными. Специалисты продолжают искать новые методы, поэтому постепенно все это стали называть красивым термином «регенеративная медицина». В нашей лаборатории фундаментальными вопросами в области регенерации занимаются с 1949 года.

 — Если говорить о восстановлении крупных органов, какие методы сегодня применяют?

 — Все зависит от органа, который нужно восстановить. Например, если речь идет о злокачественных образованиях в красном костном мозге, связанных с нарушением кроветворения, подходы давно отработаны: опухолевые клетки в организме уничтожают, а костный мозг заселяют нормальными клетками.

Более современные истории связаны с попытками создать искусственную кожу. Ученые стараются повторить ее строение с помощью клеток, которые выращивают в пробирке. Затем материал накладывают на ожоговые поверхности, чтобы восстановить целостность кожного покрова.

Совсем фантастические разработки касаются создания искусственной печени или почек. О подобных исследованиях периодически можно услышать в СМИ, но они сложные и находятся на уровне единичных экспериментов — их успех еще нужно подтверждать. Ведь для таких органов необходимо создать систему питания: сеть сосудов, вокруг которых должны формироваться клетки, выполняющие основные функции.

 — А что насчет 3D-печати? Как обстоят дела с этим направлением?

 — Эта область в нашей стране хорошо развивается. Но опять-таки сложности остаются. Как воспроизвести в лабораторных условиях трехмерную структуру органа (а в норме она, напомню, развивается у человека еще до его рождения)? Как обеспечить для нее систему кровоснабжения? Или связать эти ткани с центральной нервной системой и подключить к другим системам организма?

 — И все же, есть ли успешные примеры, когда с помощью биопечати удалось получить эффективные материалы в медицине?

 — Благодаря этой технологии успешно создают матрицы. Например, искусственную гортань или сосуды. По сути, они представляют собой небольшие трубки. Их можно получить из органической основы, которая позже обрастает соединительными тканями. Эти разработки тоже пока ведутся на уровне эксперимента. Прежде, чем они войдут в активную практику, нужно много времени, чтобы проверить, насколько хорошо приживаются материалы.

Вообще, создавать искусственные органы с помощью 3D-принтеров возможно. Я однажды рецензировал диссертацию, посвященную созданию щитовидной железы. Специалист предлагал использовать клеточный биореактор — устройство для культивирования клеток. Таким образом, с помощью этой технологии и 3D-принтера он смог получить структуру, похожую на щитовидную железу. У нее даже были фолликулы, производящие необходимые белки и гормоны. Но на следующем этапе возникают все те же трудности: как правильно все встроить в организм, подключить к нервной системе.

 — Есть ли какие-нибудь варианты решения? Можно ли надеяться, что в будущем с этими трудностями справятся?

 — Здесь мы вступаем в зону далекого будущего. Вероятно, будут созданы какие-то технологии на основе клонирования, которые позволят выращивать сразу органы с сосудистой сетью и нервными волокнами.

 — Какие из недавних исследований в области регенеративной медицины вам кажутся наиболее перспективными?

 — Много работ встречаются в авторитетных научных журналах, таких как Nature, Science или Cell. Однако у меня возникает ощущение, что в последнее время идеи в этих работах будто ходят по кругу. Кажется, что ученые ищут какой-то один фактор, который спасет от всего. Но наш организм — не одна молекула. И, как я уже сказал, часто в пробирках все работает, а когда переходят к следующей стадии испытаний, что-то идет не так. Дело в том, что человек, как и другие млекопитающие, отличается сильно развитой иммунной системой и связанной с ней воспалительной реакцией.

Если мы сравним себя с видами, у которых хорошие способности к регенерации, то увидим, что фактически ей препятствует наш иммунитет. В таком случае представим, что мы можем снизить его работу и скорректировать нашу воспалительную реакцию. Но тогда из-под контроля могут выйти опухолевые заболевания.

Возможно, все дело в эволюции. Со временем наш обмен веществ становился интенсивнее. И в какой-то момент сочетание высокого уровня метаболизма и выраженной способности к регенерации оказалось опасным в плане развития опухолевых заболеваний. Пришлось от чего-то «отказаться». Эволюция «выбрала» высокий уровень метаболизма, развитую иммунную систему и выраженную воспалительную реакцию. А способность к регенерации целых органов у млекопитающих исчезла. Поэтому мне кажется, что прежде, чем приступать к разработкам в области регенерации, следует начать с изучения фундаментальных аспектов воспаления и иммунитета, исследовать их роль в этом процессе.

 — Но для создания искусственных органов нужны определенные клетки, верно? С этой задачей проблем нет?

 — Новый виток в развитии этого направления появился примерно десять лет назад, когда японский ученый Синъя Яманака получил Нобелевскую премию за открытие так называемых индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Они похожи на зиготу, возникающую после оплодотворения, или клетки-бластомеры — первые клетки нового организма. Особенность в том, что их можно получить из любых клеток, которые для этого нужно перепрограммировать.

После этого открытия в научном сообществе появилась надежда, что сейчас из таких клеток будут выращивать все что угодно. Но возникла проблема. Чтобы их получить, ученый использовал вирусы, несущие особые гены. Эти «носители» он вводил в другие клетки и таким образом превращал их в нужный тип. Этот механизм не до конца изучен и исследуется до сих пор: важно понять, как сделать так, чтобы эти гены встроились правильно и не нарушили работу других генов.

 — Вы разрабатываете экспериментальные способы лечения социально значимых заболеваний. В чем суть этих методов?

 — Чтобы стимулировать регенерацию, несколько групп в нашей лаборатории работают с так называемыми мультипотентными стромальными клетками (МСК).

Мы исследовали их на нескольких моделях с повреждением миокарда, печени, мышечной ткани конечностей и костной ткани. Результаты оказались положительными: увеличивалось число выживших животных, поддерживалась функциональность мышц конечностей. Но не совсем понятно, за счет чего получился такой эффект. Для нас остался нерешенным вопрос, как именно эти клетки помогают стимулировать регенерацию. Во многих опубликованных исследованиях говорилось, что, когда их вводят, они дифференцируются, то есть превращаются в другой тип клеток: в сердце — в кардиомиоциты, в головном мозге — в нейроны. Наши эксперименты это не подтвердили.

При этом мы обнаружили, что, когда вводим МСК в поврежденные участки, в органах активизируются другой тип клеток — макрофаги. Это, к слову, о том, почему стоит изучать роль иммунитета в регенерации. С этих клеток начинается и часто заканчивается процесс воспаления. Когда он стихает, макрофаги убирают поврежденные клетки и избыток соединительной ткани, которая может образовываться. Поэтому мы обратили на них внимание и теперь исследуем, в том числе макрофаги. Мы их красим специальным красителем и вводим в организм, чтобы понять, что с ними происходит после введения. Например, в печень, мышцу или миокард.

 — Какие наблюдения уже удалось сделать? Как именно МСК и макрофаги взаимодействуют в организме?

 — После введения мультипотентные стромальные клетки начинают постепенно поедаться макрофагами. В каких-то органах быстрее, в других — медленнее.

Эти результаты согласуются с современным представлением о механизмах активности МСК в организме реципиентов, которым их вводят. В иммунологии есть такой термин — Kiss and Run (переводится как «Целуй и беги»). Так называют эффект, когда взаимодействуют иммунные клетки: допустим, рецептор с какой-то белковой молекулой воздействует на другую клетку и затем отцепляется. По аналогии с этим явлением мы увидели другой эффект, своего рода Kiss and Die («Целуй и умирай»). Мы ввели клетки, они какой-то эффект оказали, а потом погибли.

Почему так происходит — неясно. Если те же самые МСК выращивают in vitro, то есть в пробирке, для них создают специальные условия, в которых они могут меняться так, как нам надо. Возможно, когда эти клетки вводят пациентам с тем или иным заболеванием, либо модельным животным, условия оказываются для них неподходящие.

 — На каком этапе сейчас находятся эти исследования?

 — Они проходят по нескольким направлениям, которые ведут научные группы в нашей лаборатории. В одном случае мы смотрим динамику популяции макрофагов при регенерации печени. В другом, которое возникло под влиянием прошедшей пандемии, пытаемся с помощью макрофагов вылечить повреждения в легких и побороть цитокиновый шторм (чрезмерная воспалительная реакция организма, поражающая здоровые клетки — прим. ред.) у животных моделей. Еще в ходе одного проекта сотрудники занимаются лечением опухолевых заболеваний, используя макрофаги. Но все эти исследования еще пока на уровне лабораторных экспериментов.

 — Каких результатов ожидаете?

 — Надеюсь, создадим макрофаги с необходимыми для нас свойствами. То есть когда нужно уничтожать опухолевые клетки, они будут это делать, а когда нужно помогать — подавлять воспаление и стимулировать регенерацию.

Беседовала Анна Шиховец