Эксперт оценила новую технологию омоложения от китайских ученых

На днях в СМИ вышла новость о многообещающем исследовании: китайским ученым с помощью генетически измененных стволовых клетокудалось омолодить обезьян. Макакам вводили мезенхимальные прогениторные клетки, усиленные геном FOXO3 — одним из факторов долголетия мозга. Таким образом у животных удалось улучшить память и замедлить клеточное старение. Результаты опубликованы в научном журнале Cell.

Что это за клетки? Станет ли метод прорывным на пути к вечной молодости? И какие передовые технологии в этой области уже есть в России? По просьбе редакции Наука.РФ исследование прокомментировала научный сотрудник Южного научного центра РАН, кандидат биологических наук Ольга Арамова.

— Как работает китайский метод «омоложения»?

— Эффективность метода, судя по опубликованным результатам, высока для доклинического исследования на приматах. Авторы продемонстрировали не просто замедление, а реверсию (обращение вспять) целого ряда ключевых показателей старения. Например, их эпигенетические часы показали, что биологический возраст тканей мозга, кожи и легких у обезьян, получавших терапию, «откатился» назад на 2–5 лет. Принцип действия метода — это таргетная клеточная терапия с генетическим усилением.

Механизм у нее такой:

Шаг 1. Используют терапевтический агент — мезенхимальные прогениторные клетки. Этот тип стволовых клеток ученые выбрали по трем причинам. Во-первых, они обладают низкой иммуногенностью, что делает их идеальными для донорской терапии с минимальным риском отторжения. Во-вторых, их главная сила — не встраивание в ткани, а мощное сигнальное действие: они выделяют массу противовоспалительных и регенеративных сигналов, в первую очередь через экзосомы — микроскопические «посылки-пузырьки» с инструкциями для других клеток. В-третьих, они уже показали свою эффективность в лечении ряда хронических состояний, таких как артрит и фиброз.

Шаг 2. Главная проблема любой клеточной терапии в стареющем организме — враждебная среда. Хроническое воспаление и окислительный стресс могут быстро состарить или убить введенные клетки. Чтобы решить проблему, ученые создали сенесцентно-резистентные клетки (SRC). Их генетически модифицировали так, чтобы они не поддавались клеточному старению.

Шаг 3. Генетическое усиление — активация гена FOXO3. Ученые не просто сделали клетки устойчивыми, они дали им суперспособность. Они изменили ген FOXO3 так, чтобы кодируемый им белок постоянно находился в активной форме. В итоге получился идеальный терапевтический агент: клетка, которая сама не стареет, активно борется со старением в организме через экзосомы и при этом несет в себе постоянно активную версию «гена долголетия».

— Что такое ген FOXO3?

— Ген FOXO3 является одним из ключевых регуляторов клеточного долголетия, кодируя одноименный транскрипционный фактор. Изучен он чрезвычайно хорошо. Мы знаем, что FOXO3 активирует гены, ответственные за репарацию ДНК, антиоксидантную защиту, утилизацию поврежденных белков и подавление опухолевого роста. 

Интересный факт из этой статьи: авторы показали, что с возрастом активность FOXO3 в тканях приматов естественным образом снижается. Это натолкнуло их на мысль, что искусственная активация этого гена может иметь омолаживающий эффект.

Влияет ли он на долговечность? Да, это один из наиболее валидированных генов долголетия человека. Многочисленные исследования на популяциях-долгожителях (от японцев и европейцев до китайцев) показали, что определенные варианты гена FOXO3 достоверно ассоциированы с достижением возраста 95 лет и более.

В этой работе ученые пошли дальше: они не просто вставили «хороший» вариант гена, а модифицировали его, заблокировав сайты фосфорилирования (Ser253 и Ser315). В норме фосфорилирование по этим сайтам «выключает» белок FOXO3. Заменив серин на аланин, они сделали белок постоянно активным, что и обеспечило клеткам повышенную устойчивость и омолаживающий потенциал.

— Этот метод — мощный шаг на пути к вечной молодости?

— Исследование однозначно является прорывным и крайне перспективным. Оно успешно объединило три передовые технологии: клеточную терапию, генное редактирование и фундаментальные знания о биологии старения. Главное достижение — доказательство принципиальной возможности системного омоложения у приматов, что является мостом к будущим клиническим испытаниям на людях.

Говорить о «вечной молодости», конечно, преждевременно. Цель современной науки — не бессмертие, а увеличение периода здоровой жизни. И в этом контексте данная работа — огромный шаг вперед. Результаты впечатляют: у обезьян улучшилась когнитивная функция (память), восстановилась плотность костной ткани, уменьшилось воспаление и даже омолодилась репродуктивная система, особенно яичники у самок. Это говорит о том, что мы сможем воздействовать на старение не как на совокупность отдельных болезней, а как на единый, фундаментальный процесс.

— Есть ли нюансы? Ожидать ли побочных эффектов?

— Нюансов и потенциальных рисков здесь множество, и сами авторы честно указывают на них в разделе «Ограничения исследования».

1. Онкогенный риск. Эксперимент длился 44 недели. Это значительный срок, но он не дает ответа на вопрос о безопасности в перспективе 5-10-15 лет. Любая терапия, повышающая регенеративный потенциал и устойчивость клеток, теоретически несет риск онкогенеза. Хотя авторы показали, что их клетки не вызывают опухолей и даже активируют гены-супрессоры, этот аспект требует дальнейшего пристального и длительного наблюдения.

2. Иммунный ответ. В работе использовались человеческие клетки, введенные обезьянам. Авторы сообщают об отсутствии серьезных иммунных реакций, что подтверждает низкую иммуногенность использованных в исследовании клеток. Однако при многократных введениях у человека сохраняется риск формирования иммунологической памяти к донорским клеткам, что может спровоцировать иммунный ответ при повторной терапии.

3. Неочевидный фактор — роль экзосом. В статье убедительно показано, что основной терапевтический эффект несут экзосомы, выделяемые клетками. Это одновременно и плюс, и минус. Плюс: в будущем, возможно, не придется вводить сами клетки. Достаточно будет использовать их очищенные и стандартизированные экзосомы, что гораздо безопаснее. Минус: экзосомы содержат сложнейший коктейль из сотен белков, РНК и метаболитов. Мы пока не до конца понимаем, какие именно компоненты этого коктейля отвечают за омоложение, а какие могут вызывать побочные эффекты. Это «черный ящик», который еще предстоит изучить.

4. Специфика ответа тканей. Исследование показало, что разные ткани омолаживаются с разной скоростью. Наиболее выраженный эффект наблюдался в репродуктивной системе, а наименее — в мозге. Это говорит о том, что для комплексного омоложения, возможно, потребуются более сложные протоколы или таргетная, то есть целевая доставка клеток/экзосом.

— Над какими технологиями против старения работают в России?

— В нашей стране сейчас активно развиваются несколько перспективных направлений, которые, хотя и отличаются по подходу от данного исследования, нацелены на те же фундаментальные механизмы старения.

Из основных: митохондриально-адресованные антиоксиданты или проект «Ионы Скулачева». Это направление, разработанное в МГУ под руководством академика В.П. Скулачева, является одним из самых известных в мире. Его суть — не клеточная терапия, а таргетная фармакология. Создано вещество SkQ1, которое прицельно проникает в митохондрии — главные «фабрики» свободных радикалов в клетке — и нейтрализует их. Этот подход бьет по одной из ключевых причин старения: окислительному стрессу. На основе SkQ1 уже создан ряд препаратов, включая косметические. Исследования его способности замедлять старение на уровне всего организма продолжаются.

В России также есть сильные научные группы, работающие со стволовыми клетками, включая мезенхимальные — аналог клеткам, использованным в статье, опубликованной в Cell. Хотя работы по генетической модификации клеток для борьбы со старением пока не получили широкого освещения, фундаментальная база для таких исследований у нас в стране определенно есть.

Исследование китайских ученых — это пример сложнейшей и дорогой генно-клеточной инженерии. Российские подходы во многом сфокусированы на более масштабируемых фармакологических способах воздействия на старение, что имеет свои преимущества с точки зрения доступности. Оба направления чрезвычайно важны и являются частью глобального научного поиска путей к здоровому долголетию.

Узнать больше о современных российских исследованиях в области генной инженерии можно в наших материалах, в том числе здесь и здесь.