Прототипы лекарств, которые могут уничтожать злокачественные опухоли без вреда для здоровых клеток организма, разработали российские и китайские ученые. Основой для будущих препаратов стали тритерпеновые кислоты, содержащиеся во многих растениях, например, в яблоках, оливках и чесноке. Исследователи соединили молекулы этих кислот с химическим «транспортером», который эффективно доставил соединения внутрь пораженных клеток.
Разработкой эффективных и при этом безопасных для организма лекарств занимается новое направление в биомедицине и медицинской химии — митохондриальная противоопухолевая терапия. При таком подходе используют вещества с цитотоксическим действием, то есть способные разрушать живые клетки и их структуры. Ученые исследуют влияние цитотоксических соединений на жизненно важные клеточные компоненты — митохондрии. Они служат «энергетическими станциями» и определяют судьбу клеток, запуская множество процессов их гибели. При этом различия в строении митохондрий раковых и здоровых клеток позволяют создавать препараты направленного действия, которые не наносят вреда организму пациента.
Сотрудники Института нефтехимии и катализа Уфимского федерального исследовательского центра РАН с 2019 года создают новый класс митохондриально направленных противоопухолевых лекарств на основе тритерпеновых кислот. Эти природные вещества присутствуют во многих плодовых и лекарственных растениях. Они есть в яблоках, чесноке, розмарине, а еще их выделяют из древесной зелени пихты сибирской, плодов облепихи, клюквы, различных растительных трав.
Тритерпеновые кислоты обладают противоопухолевым и противовирусным действием, а некоторые их производные способны влиять на выработку активных форм кислорода в митохондриях. Это может приводить к окислительному стрессу в клетке и, как следствие, ее гибели. Однако тритерпеновые кислоты пока не нашли широкого применения в медицинской практике: они плохо проходят сквозь клеточную мембрану и поэтому не оказывают достаточно мощного противоопухолевого эффекта.
В новом исследовании для решения этой проблемы ученые химически соединили производные тритерпеновых кислот с липофильным катионным соединением F16 — положительно заряженной молекулой небольшого размера, которая способна проходить через клеточные оболочки с отрицательным зарядом. При этом катион прицельно накапливается внутри митохондрий опухолевых клеток, так как отрицательный заряд их мембран выше, чем у здоровых клеток организма. Катион F16 стал своеобразным «транспортером», доставившим внутрь клеток опухоли активные вещества — производные урсоловой, олеаноловой, маслиновой и коросолевой кислот, которые относятся к тритерпеноидам.
Ученые протестировали синтезированные соединения на митохондриях, выделенных из клеток печени крысы, чтобы выяснить механизм действия потенциальных препаратов. В этих опытах соединения нарушили работу митохондрий и помешали клеткам запасать энергию при переработке питательных веществ. Также увеличилась выработка активных форм кислорода, которые окисляют органические молекулы и приводят к гибели клетки.
Затем авторы сравнили свойства будущих лекарств с действием исходных тритерпеновых кислот. Они использовали в экспериментах клетки рака легкого и рака молочной железы, а также здоровые донорские клетки кожи человека. Исследования подтвердили повышенную токсичность новых гибридных молекул в отношении митохондрий разных типов опухолевых клеток. Например, противоопухолевая активность соединения олеаноловой кислоты с катионом F16 была в 154 раза выше, чем у природной кислоты. При этом концентрация, при которой потенциальные препараты эффективны против онкологических заболеваний, оказалась в 2–4 раза ниже уровня, при котором соединения могут быть опасны для здоровых клеток.
«Мы выбрали катион F16, потому что в предыдущих исследованиях среди нескольких десятков родственных соединений он оказался наиболее перспективным по "нацеленности" на опухолевые клетки. Так же, как производные урсоловой, олеаноловой, маслиновой и коросолевой кислот заметно превосходят аналоги по своему цитотоксическому потенциалу. А в сочетании эти два компонента многократно усиливают противоопухолевый эффект друг друга. К тому же активные вещества мы синтезировали в лаборатории достаточно простым способом. В качестве сырья для них можно использовать природные кислоты: урсоловую, которую добывают из жмыха, остающегося после переработки яблок, или олеаноловую из жмыха оливок. Однако полученные гибридные соединения еще не лекарства. Мы протестируем их на других видах опухолевых клеток и проведем еще несколько стадий исследований на клетках, после чего можно будет переходить к доклиническим испытаниям на животных моделях», — рассказала участник исследования, научный сотрудник Института нефтехимии и катализа Уфимского федерального исследовательского центра РАН Дарья Недопекина.
В исследовании также приняли участие ученые из Марийского государственного университета, Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Национального медицинского исследовательского центра имени В. А. Алмазова совместно с китайскими коллегами из Университета здоровья и реабилитационных наук.
Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Membranes.
