Раковые клетки активно делятся, при этом происходит репликация (удвоение) их ДНК. Чтобы подготовиться к репликации, молекула ДНК, которая представляет собой «косичку» из двух молекулярных цепочек, должна разделиться на две половинки. Этим процессом управляет специальный фермент топоизомераза. Он разрезает одну (изомераза-I) или обе (изомераза-II) цепочки ДНК, позволяя им освободиться друг от друга, а затем снова соединяет каждую из них. Без топоизомеразы деление клеток невозможно, поэтому многие противораковые препараты нацелены именно на нее.
«Лекарство может не только подавить активность топоизомеразы, но и превратить ее в яд: в этом случае она по-прежнему эффективно разрывает ДНК цепочки, но уже неспособна их сшивать. В результате опухоль, где всегда имеется повышенная концентрация топоизомераз, перестает расти. Разумеется, такие лекарства имеют и побочное действие — мешают размножаться нормальным клеткам. Поэтому ученые ищут молекулы с удовлетворительным соотношением между прямым и побочным действием», — рассказал соавтор исследования, профессор НИЯУ МИФИ Константин Катин.
Ученые НИЯУ МИФИ и их коллеги рассмотрели активность молекулы истароксима по отношению к раку легких, предстательной железы и молочной железы. Исследования проводились ex vivo, то есть в тканях, извлеченных из живого организма.
«Согласно проведенным измерениям, концентрация лекарства, вдвое подавляющая размножение раковых клеток, составила соответственно 12, 2 и 16 мкмоль/л для трех рассмотренных видов рака. Кроме того, мы обнаружили избирательное действие ингибитора на изомеразу-I, в то время как изомераза-II затрагивалась в меньшей степени», — отметил Константин Катин.
Ученые дополнили экспериментальные исследования компьютерным моделированием процесса «докинга» — прикрепления лекарства к ферменту.
«Топоизомераза представляет собой огромную молекулу, у которой есть маленькая „ахиллесова пята“ — место, уязвимое для атаки истароксима. Найти это место позволяют современные методы атомистического моделирования, которые часто приходится усиливать статистическим анализом и машинным обучением», — объяснил профессор НИЯУ МИФИ.
Понимание механизма действия лекарства на молекулярном уровне позволит целенаправленно создавать новые и совершенствовать имеющиеся лекарства. Именно поэтому компьютерное моделирование становится первым шагом при разработке новых лекарств.
Результаты опубликованы в научном журнале Molecules.
