По данным ВОЗ, за последние 25 лет распространённость болезни Паркинсона в мире удвоилась. В России с диагнозом живут более 200 тысяч человек. Эффективного лечения, способного остановить болезнь, до сих пор не существует.
Болезнь Паркинсона лишает человека способности двигаться из-за гибели нервных клеток. Учёные МГУ и МФТИ нашли способ если не остановить, то значительно замедлить этот процесс. Они создали молекулу, которая запускает в клетках естественный механизм «внутриклеточной уборки» – удаление химического токсичного мусора, убивающего нейроны.
Этот механизм называется аутофагией. Клетка с его помощью избавляется от повреждённых компонентов: дефектных митохондрий и токсичных белков. Нарушение «клеточной уборки» – одна из главных причин развития болезни Паркинсона.
За основу учёные взяли синтетическое соединение серратин (AN2) – аналог природного вещества уролитина А, которое содержится в гранатах и клубнике, и уже известно способностью запускать аутофагию. На его базе исследователи синтезировали библиотеку из 27 новых молекул.
Лидером среди синтезированных соединений стала молекула ОРА471. В ходе экспериментов на клеточных линиях нейробластомы человека она показала значительно более высокую активность по запуску аутофагии и митофагии по сравнению с исходным серратином, а также более низкую токсичность. Учёные выяснили, что ОРА471 воздействует на митохондрии – энергетические станции клетки, мягко разобщая процессы окисления и выработки энергии. Это запускает сигнальный путь AMPK/ULK1 – один из главных регуляторов аутофагии.
Безопасность нового соединения подтвердили тесты на трёх биологических моделях: нематодах C. elegans (круглых червях), эмбрионах рыбок данио-рерио и мышах. Максимально переносимая доза для мышей составила 300 мг/кг веса. Это позволяет отнести ОРА471 к классу умеренно опасных веществ и подтверждает его перспективность для дальнейших исследований.
Главный эксперимент поставили на рыбках данио-рерио. Им ввели нейротоксин МФТП – это вещество вызывает у животных симптомы, похожие на паркинсонизм: рыбы начинают хуже плавать, теряют координацию движений.
«Нам удалось показать, что новое соединение ОРА471 не только малотоксично, но и эффективно восстанавливает двигательную функцию в модели болезни Паркинсона на нематодах. Черви, получавшие токсин, двигались значительно медленнее и хуже контролировали движения. Однако при добавлении ОРА471 их моторные показатели – пройденная дистанция и скорость – возвращались к значениям здоровой контрольной группы. Это говорит о большом потенциале молекулы для дальнейшей разработки терапии нейродегенеративных заболеваний», – рассказала соавтор работы, старший научный сотрудник лаборатории персонализированной химио-лучевой терапии МФТИ Елена Марусич.
По мнению учёных, найденный механизм и безопасность соединения делают ОРА471 перспективным не только для терапии болезни Паркинсона, но и для борьбы с возрастными нарушениями – например, с саркопенией (возрастной потерей мышечной массы), при которой клетки накапливают поврежденные митохондрии.
Исследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования РФ. Результаты работы опубликованы в журнале Biochimie.
