Молекулярные системы оказались способны к работе независимо от температуры

Результаты ученых впервые объясняют, как сигнальные системы организмов без постоянной температуры тела — от бактерий до рептилий — могут не «сходить с ума» при перепадах в десятки градусов.

Несколько градусов разницы — и целая партия препарата может пойти в брак. На каждой стадии биотехнологического производства — от выращивания клеток до очистки продукта — работа молекулярных систем критически зависит от температуры и состава среды, а ее стабилизация по всему объему реактора требует сложного оборудования и постоянного внимания. Тем удивительнее, что в природе все устроено иначе: бактерии, рыбы и рептилии прекрасно живут без внутреннего термостата, и их сигнальные сети не ломаются, хотя температура среды может меняться гораздо сильнее, чем допустимо в биореакторе. Понимание возможных механизмов — важный фундаментальный результат исследования.

В новом исследовании ученые обнаружили, что молекулярные сигнальные сети способны самостоятельно компенсировать изменения температуры — благодаря особенностям своей внутренней организации. Эта работа стала продолжением исследований команды под руководством Максима Никитина, заведующего лабораторией нанобиотехнологий МФТИ и руководителя направления «Нанобиомедицина» в Университете «Сириус». 

В 2023 году Никитин впервые сформулировал и экспериментально подтвердил принцип молекулярной коммутации, который позволяет природе передавать и обрабатывать самую разнообразную биологическую информацию только за счет слабых обратимых взаимодействий. Новая работа показала, что сигналы, передаваемые коммутацией, могут сохранять точность работы сигнальных систем при изменении внешних условий.

«Суть в компенсации: сигнальная сеть, основанная на слабых взаимодействиях, может быть устроена так, что температурные сдвиги в одних ее реакциях-„компенсаторах“ точно уравновешивают сдвиги в других, и итоговый ответ системы остаётся неизменным при любой температуре. При этом наш вывод обращает представления о надежности с ног на голову: кажется, что для устойчивости нужны максимально прочные связи, однако на практике лучше всего сохраняет работоспособность сеть из слабых, крайне чувствительных взаимодействий. Слабость в такой архитектуре становится не недостатком, а источником устойчивости», — рассказал Егор Коренков, аспирант МФТИ, первый автор работы.

На примере ДНК-логических вентилей и систем передачи сигналов сложной математической формы авторы продемонстрировали стабильную работу в диапазоне температур от 0,1 до 50 °C. При этом стабильность отдельных реакций, характеризуемая константами равновесия ДНК-дуплексов, в среднем менялась более чем в миллиард раз. Иными словами, отдельные молекулярные взаимодействия могли изменяться чрезвычайно сильно, но благодаря взаимной компенсации итоговый сигнал всей системы оставался стабильным. Но по-настоящему неожиданный результат возник, когда исследователи намеренно отказались от идеальной компенсации. Оказалось, что молекулярные сети могут не только компенсировать влияние температуры, но и использовать ее для управления собственным поведением.

Авторы показали, что можно заранее задать, как именно должен меняться выходной сигнал системы при изменении температуры. Например, запрограммировать его на параболическую или синусоидальную зависимость либо выбрать более сложную математическую функцию. Практически для любой такой зависимости можно подобрать молекулярно-коммутационную сеть, которая будет воспроизводить ее с высокой точностью.

«Получается, что механизм молекулярной коммутации дает клеткам организма идеальный инструмент для того, чтобы по-разному реагировать на температуру. Это открывает возможность управлять поведением разных типов клеток с помощью одного общего сигнала. Например, при изменении температуры одна клетка может снижать выработку определенного белка, другая — повышать, а третья — менять ее по более сложной закономерности. Таким образом, один физический параметр способен задавать множество разных молекулярных ответов. Идея о том, что температура может служить универсальным сигналом для всех клеток организма, обсуждалась и раньше, однако было совершенно непонятно, как это может функционировать — нам удалось открыть первый возможный механизм такой разнообразной регуляции. Пока мы еще не доказали, что природа действительно пользуется этим механизмом, но теперь, когда механизм найден, мы можем искать его проявления в живых системах и учиться им управлять — например, чтобы эффективнее лечить заболевания», — объяснил Максим Никитин, заведующий лабораторией нанобиотехнологий МФТИ.

Помимо вклада в фундаментальное понимание работы живых организмов, исследование открывает перспективы создания биосенсоров и биотехнологических производств, которым не потребуется поддерживать столь строгие внешние условия. Например, молекулярные системы смогут самостоятельно компенсировать колебания температуры, помогая сохранять стабильность биохимических процессов.

Однако в биотехнологических производствах изменение параметров раствора, например, концентрации растворенных солей, может иметь даже больший эффект, чем температура. Оказалось, открытый принцип самостабилизации работает не только с температурой, но и с изменением ионной силы среды — еще одного из важнейших факторов для биологических реакций. Случай нуклеиновых кислот особенно показателен — для них концентрация ионов влияет на прочность связывания во многом аналогично температуре. Благодаря этому исследователям удалось создать сигнальные системы, сохраняющие работоспособность даже при десятикратном изменении концентрации важных биологических ионов — натрия и магния.

«Сегодня биотехнологический реактор во многом похож на завод, за которым приходится непрерывно следить извне: контролировать температуру, состав среды, концентрации веществ и множество других параметров. Наше новое открытие дает возможность перенести часть этого контроля внутрь самой системы, что позволит сделать производство белков и другие сложные биотехнологические процессы более устойчивыми и менее зависимыми от постоянного внешнего контроля», — отметил Егор Коренков.

Обнаруженный эффект самостабилизации молекулярных сетей — только одно из проявлений целого направления. По словам ученых, молекулярная коммутация — по-настоящему большое поле исследований, в котором скрыто множество принципиально новых концепций.

Исследование поддержано Министерством науки и высшего образования России и Российским научным фондом. Работа опубликована в журнале Nature Communications.