Остеосаркома – одно из самых опасных онкологических заболеваний. Она составляет около 60% всех злокачественных опухолей костей у детей и подростков. Высокая склонность к раннему метастазированию и развитие резистентности к существующей химиотерапии делают поиск новых мишеней для лечения заболевания одной из приоритетных задач онкологии.
Трансформирующий фактор роста-β (белок TGF-β) останавливает размножение повреждённых клеток и считается защитником организма от рака. Однако практически все развившиеся опухоли сами производят этот белок в избытке, и он начинает помогать раковым клеткам размножаться и метастазировать. Применительно к остеосаркоме данные противоречивы: одни исследования говорят, что TGF-β подавляет опухоль, другие – что он способствует ее развитию.
«Сложность терапии остеосаркомы во многом связана с двойственной природой сигнального пути TGF-β. Дело в том, что TGF-β играет двойную роль в процессе развития рака, функционируя как супрессор опухоли на ранних стадиях и приобретая стимулирующие опухоль функции на поздних. Эта двойственность – серьезная терапевтическая проблема: ингибирование образующего опухоль механизма TGF-β чревато устранением его способности подавлять рост опухолей на ранней стадии. До недавнего времени механизм и «переключатель», меняющий характер TGF-β сигнала, оставался неизвестным», – рассказал руководитель проекта, директор физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ Денис Кузьмин.
В новом исследовании учёные обнаружили, что одну из ключевых ролей в этом сигнальном процессе играет белок MDM2, сообщили в пресс-службе МФТИ. В норме он контролирует количество другого белка – опухолевого супрессора p53, который блокирует размножение раковых клеток. При остеосаркоме нередко наблюдается избыток MDM2: он подавляет защитные функции p53 и усиливает миграцию раковых клеток, тем самым повышая агрессивность опухоли.
«Мы показали, что малая некодирующая РНК miR-16-1-3p, которая подавляет синтез MDM2, выступает в роли естественного тормоза всего негативного сигнала от TGF-β-MDM2 воздействия на р53 и склонность к метастазированию. Искусственно повышая уровень этой микроРНК, мы смогли как бы "перенастроить" сигнал TGF-β, что сделало возможным подавлять не только рост, но и метастазирование раковых клеток в усовершенствованной нами экспериментальной живой модели. Теперь, вместо того чтобы помогать раку распространяться, TGF-β в присутствии микроРНК стал практически полностью останавливать размножение и метастазирование опухолевых клеток, одновременно повышая их чувствительность к традиционной химиотерапии», – пояснил основной исполнитель проекта, заместитель заведующего лабораторией персонализированной химиолучевой терапии Института Биофизики Будущего МФТИ Сергей Леонов.
В ходе экспериментов на клеточных линиях остеосаркомы и на модели куриного эмбриона исследователям удалось замедлить рост опухоли и существенно подавить ее метастазирование, которое провоцирует сигнал TGF-β. Клетки, обработанные miR-16-1-3p и TGF-β1, стали в 13 раз чувствительнее к стандартному химиопрепарату цисплатину по сравнению с контролем. При этом использование только одного TGF-β1 не влияло на чувствительность опухоли к этому препарату.
Это открытие может лечь в основу новой терапевтической стратегии, при которой вместо тотального блокирования сложного сигнального пути появляется возможность управлять его сигналами с помощью малых некодирующих РНК. Такой подход позволяет сохранить защитные эффекты TGF-β сигнальной системы, одновременно лишая опухоль возможности расти и распространяться.
Работа выполнена по гранту Российского научного фонда и при финансовой поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. Результаты опубликованы в журнале Molecular Therapy: Oncology.
