Группа ученых из российских вузов исследовала раннюю стадию болезни Альцгеймера и выяснила, что большую роль в развитии этого заболевания играет не только белок-предшественник бета-амилоида, но и его расположение в мембране клеток.
Исследование провели научные сотрудники Института физической химии и электрохимии имени А.Н. Фрумкина РАН, Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и Московского физико-технического института.
Нарушения в работе указанного белка приводят к образованию амилоидных бляшек, однако роль липидного окружения в данном процессе до сих пор оставалась невыясненной. Открытие влияния холестерина на структуру и функции данного белка помогает в поиске новых методов терапии болезни Альцгеймера.
Хотя точные причины возникновения болезни Альцгеймера ученым не совсем ясны, известно, что она тесно связана с работой белка-предшественника бета-амилоида, экспрессируемого нейронами и состоящего из 770 аминокислот.
«Белок-предшественник бета-амилоида отвечает за очень много важных физиологических процессов, связанных с высшей нервной деятельностью: это и память, и иммунный ответ, который формируется внутри головного мозга. Нарушения, которые происходят в цикле работы данного белка, могут приводить к развитию различных нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь болезни Альцгеймера. В нашем исследовании мы изучили причины этих нарушений и, главное, установили, какие клеточные факторы влияют на развитие данного заболевания. Ответы на эти вопросы, позволят если не излечить, то хотя бы понимать, какими способами можно облегчить протекание болезни и разработать вспомогательные терапии», — рассказал об исследовании Олег Батищев, доцент кафедры физики живых систем МФТИ.
Ранее специалисты проводили изучение липидных рафтов — участков мембраны, обогащённых сфинголипидами и холестерином. Исследования показали, как молекулы различной геометрии влияют на образование рафтов.В нынешнем исследовании ученые рассмотрели участок белка-предшественника бета-амилоида, который находится внутри клеточной мембраны нейрона. С помощью атомно-силовой микроскопии они изучили взаимодействие фрагмента белка, включающего трансмембранный и примембранный участки этого белка, и модельных мембран, содержащих липидные домены с разными концентрациями холестерина. Эксперименты проводили для дикого типа и мутантной формы белка, которая несет большой риск развития болезни Альцгеймера.
«В рамках этой работы мы обнаружили, что положение и глубина залегания фрагмента нашего белка в клетке очень сильно зависят от наличия определенных липидов в мембране. В частности, в нашем случае значительное влияние оказывало содержание холестерина. От его количества зависят многие свойства клеточных мембран, их проницаемость, формирование различных доменов, функционирование мембранных белков. Именно глубина расположения белка-предшественника бета-амилоида в мембране во многом определяет каскад его расщеплений ферментами до различных изоформ бета-амилоидов в норме и формирование патогенных бета-амилоидов при патологии», — отметил Эдуард Бочаров, старший научный сотрудник Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ.
Ученые узнали, что примембранные участки белка, которые лежат на поверхности клеточной мембраны, формируют кластер, который выглядит как кольцо. В зависимости от наличия мутаций, связанных с повышенной вероятностью болезни Альцгеймера, они также находятся на разной глубине липидного бислоя.
«Мы предполагаем, что нам удалось зафиксировать некое промежуточное состояние перед формированием амилоидных бляшек. В нем определенные участки белка выходят на поверхность, кластеризуются, и дальше вся эта система меняет свою структуру, формируя бета-амилоиды, которые способствуют развитию болезни Альцгеймера. Помимо этого, нам удалось зафиксировать, что липидный состав мембраны, который, как известно, меняется с возрастом, также влияет на положение белка. Чёткое понимание влияния липидного состава поможет разработать диету, которая сможет повлиять на протекание заболевания. Например, полиненасыщенные жирные кислоты сильно влияют на связывание холестерина. Таким образом, через липидную компоненту возможно терапевтически влиять на некие симптомы нейродегенеративных заболеваний. Конечно, более полноценную картину даст исследование полноразмерного белка, но это достаточно трудоёмкая работа, которая нам еще только предстоит», — заключил Олег Батищев.
Исследователи открыли еще один действенный путь для терапии болезни Альцгеймера и показали, как именно липиды могут влиять на предшествующее состояние формирования токсичных агрегатов бета-амилоидов на мембране, которое, вероятно, приводит к развитию болезни. Это позволяет рассматривать определённые участки белка-предшественника амилоида как потенциальные мишени для лекарственных препаратов, которые раньше даже не принимали во внимание.
Результат исследования, выполненного при финансовой поддержке Российского научного фонда, опубликован в журнале Membranes.
