Полученные соединения демонстрируют выраженную сахароснижающую и холестеринснижающую активность, улучшают чувствительность тканей к инсулину и корректируют патологические изменения, характерные для метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, что делает их перспективными для терапии этих заболеваний.
Метаболический синдром — это комплекс нарушений, включающий ожирение, дислипидемию, гипергликемию и артериальную гипертензию, который становится основной причиной развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Современная фармакотерапия требует применения нескольких препаратов с разными механизмами действия, что повышает риск побочных эффектов. В последнее время особый интерес представляет активация особых белков-регуляторов в клетках, называемых PPAR-рецепторами.
Их можно назвать «главными переключателями» метаболизма: они управляют генами, отвечающими за использование сахаров и жиров, а также за воспаление. Концепция двойных агонистов PPARα/γ, названных глитазарами, показала, что они обладают более выраженным терапевтическим эффектом в сравнении с композицией монопрепаратов-агонистов PPAR. Однако большинство из них не прошли клинические испытания из-за серьезных побочных эффектов. На данный момент в мире одобрено лишь два глитазара: сароглитазар на территории Индии и чиглитазар на территории Китая, а в России данные препараты недоступны.
Ученые из Новосибирского института органической химии имени Н.Н. Ворожцова СО РАН (Новосибирск), Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск) и Новосибирского государственного медицинского университета (Новосибирск) предложили стратегию модификации структуры глитазаров путем введения в молекулу фрагментов природных соединений. Этот подход основан на высокой биосовместимости и благоприятном профиле безопасности многих природных терпеноидов. Ученые синтезировали серию новых соединений, в которых фрагмент (S)-2-этокси-3-фенилпропановой кислоты, ответственный за связывание с PPAR, соединен с различными монотерпеновыми спиртами (гераниол, нерол, цитронеллол, периллиловый спирт, миртенол и др.), сообщили в пресс-службе Российского научного фонда.
Исследование in vitro на трансгенных клеточных линиях CHO, экспрессирующих человеческие PPARα и PPARγ, показали, что большинство синтезированных соединений проявляют активность двойных агонистов, эффективно активируя оба типа рецепторов. Четырехнедельное исследование in vivo на мышах, имеющих генетическую предрасположенность к ожирению, гипергликемии и дислипидемии, продемонстрировало комплексный положительный эффект.
Ключевые результаты исследования показали многостороннюю терапевтическую активность новых соединений. Было подтверждено их выраженное гипогликемическое действие, при этом производные миртенола, нерола и куминового спирта, наиболее эффективные из них, демонстрировали эффект, сохранявшийся даже после прекращения введения, что указывает на кумулятивный характер оказываемого действия. Кроме того, ряд соединений значимо улучшал чувствительность периферических тканей к инсулину — ключевой маркер активации PPARγ. Также наблюдалось снижение массы тела и жировой ткани, а также уровня общего холестерина и триглицеридов в плазме, что характерно для активации PPARα.
Важным результатом стала демонстрация органо-протекторных свойств: введение веществ приводило к существенному уменьшению жировой дистрофии печени, улучшению состояния бурой жировой ткани и ослаблению дистрофических изменений в почках. При этом наиболее перспективные соединения, несмотря на некоторые изменения биохимических показателей, не вызывали патологических структурных повреждений органов, что указывает на их благоприятный профиль безопасности.
«Нам удалось создать серию гибридных молекул, которые объединяют проверенный фармакофор глитазаров с биосовместимыми монотерпеновыми фрагментами. Это позволило получить соединения со сбалансированной двойной активностью в отношении PPARα и PPARγ. Наиболее перспективные соединения не только эффективно корректируют уровень глюкозы и липидов лучше мировых аналогов, но и демонстрируют свою безопасность на животной модели сахарного диабета, что открывает путь к созданию новых более эффективных препаратов для лечения метаболического синдрома», — рассказал Михаил Хвостов, руководитель проекта, доктор биологических наук.
Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Molecules.
