Российские исследователи предложили новую стратегию лечения аутоиммунных заболеваний. Разработка ученых помогла компании BIOCAD создать терапевтический препарат BCD-180 для лечения хронического заболевания суставов — анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева).
В октябре 2023 года Минздрав России одобрил третью фазу клинических исследований препарата. Над стратегией работали специалисты из РНИМУ имени Н. И. Пирогова Минздрава России, Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и компании BIOCAD.
Особенность адаптивной иммунной системы — формирование с помощью соматических перестроек зародышевых генов в каждой Т- и В-клетке уникального набора антигенраспознающих рецепторов. Перестройка генов в каждой клетке происходит независимо, поэтому возникает огромное разнообразие рецепторов, которые потенциально способны распознать любой чужеродный антиген.
Ключевую роль в индукции адаптивного иммунного ответа играют Т-клетки. Т-клеточный рецептор (ТКР) связывается с чужеродным антигенным пептидом, находящимся в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC, от major histocompatibility complex) на поверхности антиген-презентирующих клеток. При распознавании комплекса антигена c MHC, Т-клетка активируется и многократно делится, образуя клон с одинаковыми ТКР. В зависимости от того к какой субпопуляции принадлежит активированная Т-клетка, происходит индукция того или иного типа иммунного ответа.
Развитие аутоиммунных заболеваний обусловлено ошибками адаптивной иммунной системы: она начинает воспринимать собственные ткани организма как чужеродные и индуцирует против них иммунный ответ. Болезнь Бехтерева — это хроническое воспалительное заболевание, при котором преимущественно поражаются позвоночник и крестцово-подвзошные сочленения. Со временем поражение суставов приводит к их анкилозу (неподвижности) в результате образования костного, хрящевого или фиброзного сращения суставных концов сочленяющихся костей. Объём движений в суставах постепенно уменьшается, позвоночник становится неподвижным.
В случае болезни Бехтерева исследователи из РНИМУ имени Н. И. Пирогова в совместной работе с коллегами из США и Великобритании идентифицировали антигенные пептиды человека и сходные с ними бактериальные пептиды. Они распознаются этими, связанными с анкилозирующим спондилитом, ТКР. Это подтвердило концепцию артритогенного микробного пептида, служащего триггером для развития аутоиммунного процесса.
Все выявленные варианты бета-цепи ТКР относились к одному структурному семейству — TRBV9. Следует заметить, что в молекулу ТКР входит альфа- и бета- цепи. Их последовательности содержат константную часть (одинаковую у всех рецепторов) и вариабельный домен, который и перестраивается во время дифференцировки антиген-распознающих клеток. Внутри вариабельного домена выделяют гипервариабельный участок, ответственный за связывание антигена, и менее вариабельные последовательности, на основании сходства структуры которых выделяют 26 семейств для бета-цепи и 41 семейство — для альфа-цепи. TRBV9-позитивные Т-клетки составляют примерно 4% от всех Т-клеток организма.
Как стратегию ученые предложили удалить из организма пациента все TRBV9-позитивные клетки. Причина в том, что терапия анти-TRBV9 не подавляет системно какую-либо ветвь адаптивного Т-клеточного ответа, а остальные 96% репертуара ТКР в значительной степени покрывают антигенные специфичности, необходимые для полноценной иммунной защиты. Исследователи предположили, что такая терапия не должна быть связана с риском системной иммуносупрессии.
Компания BIOCAD на основании предложений группы исследователей создала цитотоксическое моноклональное антитело BCD-180. Доклинические исследования антитела показали его безопасность и способность уничтожать клетки-мишени в организме приматов: макаках-резусах и макаках-крабоедах.
После этого антиTRBV-9 антитело ввели добровольцу — пациенту с HLA-B*27 + с анкилозирующим спондилитом.
После введения антиTRBV-9 антитела в 2019 году у пациента наблюдалось истощение целевой популяции Т-клеток, которое сопровождалось прогрессивным улучшением состояния в течение 3 месяцев лечения. Некоторые симптомы заболевания частично вернулись через 10 месяцев, одновременно с повторным появлением патогенного мотива ТКР в популяции Т-клеток периферической крови. Это подтвердило причинную роль TRBV9-позитивных клеток в патогенезе заболевания. Последующее лечение анти-TRBV9 антителами привело к устранению этого мотива и последующей стойкой полной ремиссии, которая сохраняется до настоящего времени при поддерживающем режиме инъекций анти-TRBV9, вводимых каждые 4 месяца. В период с 2016 по 2019 год, когда пациент использовал антицитокиновую терапию, наблюдалось рентгенологическое прогрессирование заболевания в шейном отделе позвоночника. По результатам рентгенографии 2022 года с началом терапии анти-TRBV9 антителами прогресса заболевания не наблюдалось.
Благодаря сотрудничеству с инновационной российской фармацевтической компанией BIOCAD стратегия лечения болезни Бехтерева была реализована в терапевтическом препарате BCD-180. Минздрав России дал разрешение на проведение III фазы его клинических исследований. По существу, это означает, что на первой и второй фазах была доказана эффективность и безопасность применения препарата на людях. Таким образом, в течение ближайших лет в практическое здравоохранение войдет первый в мире, не имеющий аналогов, препарат, действие которого направлено на устранение причины аутоиммунного заболевания.
Результаты работы опубликованы в журнале в Nature Medicine.
