Вещество из цитрусовых поможет снижать геномную нестабильность опухолевых клеток

Российские ученые выяснили, что гесперидин — природное вещество, которое содержится в цитрусовых, — способен снижать геномную нестабильность и замедлять деление клеток глиобластомы. В экспериментах на двух клеточных линиях после рентгеновского облучения в обработанных гесперидином клетках накапливалось примерно в три раза меньше микроядер — одного из признаков геномной нестабильности, сообщили в пресс-службе ИТМО.

При длительном воздействии вещества сотрудники научно-образовательного центра инфохимии ИТМО с коллегами из Федерального исследовательского центра биотехнологий также наблюдали замедление деления опухолевых клеток.

Геномная нестабильность — одна из главных проблем при лечении опухолей. Из-за нее клетки накапливают хромосомные перестройки и мутации, быстрее приспосабливаются к лекарствам и хуже отвечают на терапию. Чем выше нестабильность, тем агрессивнее себя ведет опухоль. Поэтому ученые ищут способы не только уничтожать раковые клетки напрямую, а еще снижать их нестабильность.

Ученые ИТМО решили действовать на конкретную молекулу, связанную с агрессивностью опухоли. Такой мишенью был выбран белок HNRNPA2B1 (hnRNP A2B1). Он «читает» m6A-модификации — химические метки на молекулах РНК, которые регулируют работу генов. Когда метка и белок связываются, HNRNPA2B1 удерживает РНК в клетке и не дает ей разрушиться. В здоровых тканях все работает сбалансированно: белка столько, сколько нужно, и он помогает клетке нормально функционировать. Но в опухолевых клетках белка становится слишком много, и он начинает защищать от распада те РНК, которые поддерживают рост и выживание опухоли. Исследователи выяснили, что воздействовать на белок можно с помощью гесперидина и при этом не повреждать здоровые ткани.

«За основу мы взяли растительный гесперидин — природное вещество из группы флавоноидов, которое содержится во внутренней белой цедре цитрусовых. Сейчас его обычно применяют для укрепления сосудов. Также гесперидин действует как радиопротектор — снижает число разрывов и перестроек в ДНК, вызванных радиацией, — и как антиоксидант — борется с окислительным стрессом, который разрушает клетки. Мы проверили, может ли он связываться с белком HNRNPA2B1 и менять его работу. Результат положительный: гесперидин действительно взаимодействует с этим белком, который способствует выживаемости и восстановлению опухолевых клеток. Поэтому, влияя на него, можно ослабить их злокачественные свойства», — пояснил профессор НОЦ инфохимии ИТМО, доктор биологических наук, врач-биохимик Вячеслав Кравцов.

При этом белок HNRNPA2B1 встречается в разных типах опухолей и связан с их устойчивостью к терапии. Это означает, что гесперидин может эффективно работать при различных онкологических заболеваниях.

Ученые проверяли действие гесперидина на клетках глиобластомы человека — одной из самых агрессивных опухолей мозга. Для этого использовали две стандартные лабораторные линии таких клеток — U87MG и LN229. Это искусственно выращенные клетки, которые давно применяются в исследованиях рака.

Ключевой показатель в таких экспериментах — состояние ДНК после облучения. Радиация повреждает ДНК, и в клетке могут появляться микроядра — небольшие фрагменты хромосом, которые остаются вне основного ядра. Они возникают при ошибках деления и повреждениях ДНК. Чем их больше, тем выше нестабильность генома, а значит, клетка накопила больше повреждений и ведет себя агрессивнее. Поэтому микроядра считаются маркером повреждений ДНК.

В эксперименте в культурную среду, в которой выращивали клетки глиобластомы, за три часа до облучения вносили липосомы с гесперидином — микроскопические капсулы, которые помогают веществу попасть в клетки. Облучение проводили рентгеном в дозах от нуля до восьми грей — это стандартный диапазон в радиационной медицине. Затем ученые считали число микроядер, а также измеряли уровень белка HNRNPA2B1, чтобы определить степень агрессивности клеток, и наличие РНК с m6A-модификацией. Отдельно исследователи наблюдали, что происходит с клетками при длительном выращивании и пересевах.

«Гесперидин значительно снижал образование микроядер — как спонтанное, так и связанное с радиацией. При длительной обработке, на протяжении 25 пассажей, то есть пересевов в чистую среду, клетки становились менее агрессивными: уменьшалась частота хромосомных перестроек, а внешне культура выглядела более упорядоченной. Иными словами, клетки теряли типичные для опухоли черты. Параллельно снижались уровни белка HNRNPA2B1 и m6A-модификации РНК — то есть ослабевали и молекулярные механизмы, которые поддерживают злокачественность», — рассказала первый автор статьи, студентка магистратуры «Инфохимия» ИТМО Виктория Сазонова.

Положительный эффект был заметен и в контрольной группе, где клетки не подвергались никакому дополнительному воздействию. Гесперидин сам по себе снижал нестабильность генома и число аномальных хромосом, а значит, мог уменьшать злокачественные свойства опухолевых клеток. В дальнейшем команда планирует запатентовать способ нормализации злокачественных клеток с помощью гесперидина. Также ученые обсуждают возможность использования искусственного интеллекта для подбора новых веществ, которые могли бы влиять на этот белок и останавливать рост опухоли.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Frontiers in Pharmacology.